Curso de Farmacología Antimicrobiana

Farmacología Antimicrobiana

ORIGEN

La teoría microbiana de las enfermedades, basada en las investigaciones de Louis Pasteur y de Robert Koch, que vinculó la existencia de microorganismos específicos con enfermedades precisas (Koch, 1876; Pasteur, 1861) constituyó una revolución importante en el conocimiento humano de la Naturaleza, la quimioterapia actual tiene su conocimiento en tales ideas que fueron radicales para su época.

Las clases y acciones de los antimicrobianos que tienen importancia médica pertenecen a cuatro categorías: bacterias, virus, hongos y parásitos, la primera clasificación general de los antibióticos se apega mucho a esta clasificación, de modo que se tienen:

1) Antibacterianos,

2) Antivirales,

3) Antimicóticos

4) Antiparasitarios.

Dentro de cada una de estas categorías principales se subdividen los fármacos conforme a sus propiedades bioquímicas.

CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIBACTERIANOS

A. Por su espectro de acción

El número de clases o especies bacterianas sobre las que puede actuar un antimicrobiano se conoce como espectro de actividad, su espectro puede ser amplio o pequeño.

De amplio espectro: Pueden actuar sobre bacterias, hongos o protozoos. Interfieren en el crecimiento de más de uno de ellos o de numerosas especies bacterianas. Comprenden tetraciclinas, el cloranfenicol y algunos β-lactámicos, macrólidos.

De espectro pequeño o reducido: Sólo tienen un comportamiento eficaz frente a un número limitado de especies, como son los glucopéptidos, los betalactamicos, los aminoglucósidos

B. Por su estructura química:

1. Beta Lactamicos: Penicilinas, Cefalosporinas, Monobactams, Carbapenems, Inhibidores de penicilinasa
2. Aminoglucocido: Amikacina, Gentamicina, Kanamicina, Neomicina, Plazomicina, Estreptomicina., Tobramicina.
3. Azucares Complejos: Lincomicina, Clindamicina
4. Polipeptidicos: Polimixina
5. Rifamicinas: Rifampicina
6. Tetraciclinas: Metaciclina, Doxiciclina, Minociclina, Tetraciclina, Clortetraciclina
7. Anfenicoles: Cloramfenicol
8. Macrolidos: Eritromicina, Claritromicina, Roxitromicina, Telitromicina (cetolico)
9. Quimioterapicos Antibacterianos: Sulfonamidas, Sulfonamidas + Trimetoprim, Nitrofuranos, Quinolonas

C. Por su Modo y Mecanismo de acción:

Modo de acción: Se refiere a su efecto antimicrobiano y todos los antimicrobianos se clasifican en dos grandes grupos

• Bacteriostáticos: Bloquean el desarrollo y la multiplicación de las bacterias, pero no las lisan, por lo que, al retirar el antibiótico, su efecto es reversible, este es el caso de las sulfamidas, trimetropim, cloranfenicol, macrólidos y lincosamidas.

• Bactericidas: Provocan la muerte bacteriana y, por consiguiente, el proceso es irreversible, comprenden los siguientes: β-lactámicos, aminoglúcosidos, fosfomicina, nitrofurantoínas, poli péptidos, quinolonas, rifampicina y vancomicina.

Mecanismo de acción: El mecanismo de acción de los antimicrobianos se refiere a donde actúa en los microorganismos.  

1. Inhiben la síntesis de las paredes celulares bacterianas:

Como β– lactámicos (penicilinas, cefalosporinas y carbapenem) y otros medicamentos como cicloserina, vancomicina y bacitracina. La inhibición de la síntesis de la pared bacteriana tiene habitualmente un efecto bactericida.

En la primera etapa se forma el UDP-N-acetilmunamilpentapéptido en el citoplasma bacteriano.

En la segunda etapa, se polimerizan el UDP-N-acetilmuramil-pentepéptido y la N-acetilglucosamina que son transportados a través de la membrana citoplasmática y se unen al punto de crecimiento de la pared bacteriana.

En la tercera etapa las cadenas de peptidoglicano, una vez fuera de la célula, quedan entrelazadas transversalmente y dan lugar a la formación de un polímero tridimensional, esta etapa, también conocida como reacción de transpeptidación es inhibida por las penicilinas y las cefalosporinas. 2.

2. Inhiben la síntesis de la membrana celular del microorganismo:

Aumentando la permeabilidad y provocando la salida de compuestos intracelulares, como detergentes del tipo de la polimixina, antimicóticos de tipo polieno (nistatina y anfotericina B) que se adhieren a los esteroles de la pared celular y el lipopéptido daptomicina.

Las polimixinas, tienen una afinidad especial para los receptores de polifosfatos situados en la membrana celular de las bacterias, producen toxinas, que si bien es letal para la bacteria, no es tóxico para el hombre.

3. Inhiben la síntesis de proteínas:

Que alteran la función de las subunidades ribosómicas 30s o 50s para inhibir en forma reversible la síntesis de proteínas, que suelen ser bacteriostáticos (cloranfenicol, tetraciclinas, meritromicina, clindamicina, estreptograminas y linezólido), algunos antibióticos (cloranfenicol, lincomicina, aminoglucósidos y las tetraciclinas) son capaces de inhibir la síntesis de las proteínas en las bacterias.

El ribosoma bacteriano más pequeño que el de los mamíferos, consta de 2 subunidades denominadas 50s y 30s; el antibiótico se une a los ribosomas bacterianos e interfieren en la síntesis proteica bacteriana al alterar la lectura del RNAm, el resultado final puede ser un bloqueo del inicio de la síntesis proteica, una terminación prematura de la lectura del RNA (con la consiguiente síntesis de proteínas incompletas) y/o una lectura errónea del RNAm con la incorporación de aminoácidos incorrectos a la proteína sintetizada.

Algunas de estas proteínas alteradas se incorporan a la membrana citoplasmática y modifican su permeabilidad, lo que provoca la pérdida de sustancias del interior del microorganismo y facilita el acceso de mayores concentraciones de aminoglucósido al citoplasma y los ribosomas.

4. Inhiben la síntesis de ADN:

Modifican el metabolismo del ácido nucleíco bacteriano, como rifamicinas (rifampicina y rifabutina), que inhiben a la polimerasa de RNA y las quinolonas, que inhiben las topoisomerasas, actúan por este mecanismo al inhibir de forma selectiva, la enzima RNA polimerasa dependiente del DNA, lo cual cataliza la transcripción de la información genética contenida en el RNA mensajero y se convierte así en un potente bactericida,la inhibición de la replicación del DNA puede provocarse por antimicrobianos que inhiben la actividad de la DNA girasa, involucrada en el rompimiento y reunión de tiras de DNA.

5. Inhiben la síntesis de ácido fólico:

Los antimetabolitos, como trimetoprim y las sulfonamidas, que bloquean a ciertas enzimas esenciales del metabolismo del folato, las sulfonamidas son fármacos estructuralmente relacionados con el ácido p-aminobenzoico (PABA), por ello el mecanismo de acción que explica el efecto antibacteriano depende del antagonismo competitivo que las sulfonamidas ejercen con el PABA sobre la enzima dihidropteroato sintetasa (enzima necesaria para la síntesis del ácido fólico en la bacteria) e inhiben la incorporación del PABA al ácido fólico. El ácido fólico está formado por PABA. pteridina y glutamato.

El ácido fólico interviene en la síntesis de timidina, purinas y metionina, moléculas que son necesarias para la síntesis de DNA y RNA y proteínas, necesarias para el crecimiento bacteriano.

RESISTENCIA A ANTIBACTERIANOS

Cuando se comenzaron a usar en seres humanos, los antimicrobianos se consideraron curas milagrosas, sin embargo, poco después del descubrimiento de la penicilina se advirtió que aparecía en forma rápida resistencia, lo que ponía fin al milagro, esta situación grave persiste con cada antimicrobiano nuevo y amenaza con terminar con la época de los antimicrobianos.

En la actualidad, cualquier clase importante de antibióticos se acompaña de la aparición de resistencia notable, dos factores importantes se vinculan con este fenómeno:

1. Evolución y sobrevivencia microbiana
2. Prácticas clínicas y ambientales.

Una especie sometida a presiones químicas o de otro tipo que amenazan con su extinción, suele desarrollar mecanismos para sobrevivir bajo tal tensión excesiva, los patógenos evolucionarán para presentar resistencia a la “guerra química” a la que están sometidos, esta evolución se facilita con prácticas terapéuticas inadecuadas realizadas por el personal de atención de la salud, así como por el uso indiscriminado de antibióticos con fines agrícolas o de cría de animales, las prácticas clínicas inadecuadas que no incorporan las propiedades farmacológicas de los antimicrobianos aceleran el surgimiento y la evolución de la resistencia a fármacos.

La resistencia a antimicrobianos puede surgir en una o más de las etapas de los procesos por los que el fármaco llega y se combina con el sitio en que actúa. De este modo, la resistencia puede surgir a causa de:

1. Disminución de la penetración del antibiótico en el interior del patógeno
2. Mayor expulsión del antibiótico desde la célula por la acción de bombas de extracción
3. Liberación de enzimas del microbio, que destruyen el antibiótico
4. Alteración de proteínas microbianas que transforman los profármacos en sus fracciones eficaces
5. Alteración de las proteínas en que actúa un fármaco
6. Creación de otras vías distintas a las inhibidas con el antibiótico.

Los mecanismos por los cuales surge esta resistencia incluyen la adquisición de elementos genéticos que codifican el mecanismo de resistencia, mutaciones que aparecen con la presión ejercida por los antibióticos e inducción constitutiva.

TIPOS Y OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO

Cuando aparece una infección, en el comienzo por lo regular los microorganismos son pocos, el grado de contaminación bacteriana aumenta al final, con la replicación del microorganismo, a veces el sistema inmunitario tiene la capacidad de eliminar la infección antes de que ocasione mayores daños.

En otros casos, no queda eliminado del todo el microorganismo, sino que se esconde en las propias células del paciente y permanece inactivo, pero se reactiva cuando se deteriora en un momento futuro la función inmunitaria, en algunos individuos, el microorganismo puede vencer las defensas inmunitarias y en este caso ocasiona enfermedad.

En un subgrupo de estos pacientes la enfermedad cede por sí sola, por ejemplo, muchas de las infecciones virales de las vías respiratorias altas se resuelven en forma espontánea y es mejor no tratarlas con antimicrobianos, sin embargo, otras necesitan de los antimicrobians, en estos casos habrá que interrumpir su uso una vez que haya mostrado resolución el cuadro clínico. En casos especiales en que persiste algún defecto inmunitario o anatómico que originó la infección, se necesita tratamiento de supresión o de “mantenimiento”.

Una forma útil de organizar los tipos y objetivos del tratamiento antimicrobiano consiste en considerar, dentro del esquema evolutivo de la enfermedad, el momento de inicio del tratamiento,

El tratamiento puede ser profiláctico, presintomático, empírico, definitivo o supresor.

TRATAMIENTO PROFILÁCTICO

La profilaxis denota el tratamiento de individuos que aún no están infectados o en quienes no se ha desarrollado la enfermedad. El objetivo es evitar la infección en algunos pacientes o impedir que se desarrolle alguna enfermedad que pueda ser peligrosa en personas que ya muestran signos de la infección. Lo ideal es que un solo fármaco atóxico y eficaz logre evitar la infección con algún microorganismo específico o erradicar la infección incipiente.

El principio básico en que se funda la profilaxis es el tratamiento dirigido a un blanco específico, sin embargo, a menudo es ineficaz la profilaxis que intenta evitar la colonización o la infección por cualquier microorganismo o por todos los que están presentes en el entorno del enfermo.

TRATAMIENTO PRESINTOMÁTICO

Este tratamiento se usa como sustitutivo de la profilaxis universal y como una medida temprana dirigida a objetivos específicos en pacientes de alto riesgo que han tenido ya algún dato en estudios de laboratorio o de otro tipo que indica que la persona asintomática está ya infectada, el principio es que la administración del tratamiento antes de que aparezcan los síntomas (fase presintomática) interrumpe la enfermedad inminente, y dicho tratamiento dura un lapso breve y definido, lo anterior ha sido aplicado en la clínica a la farmacoterapia contra el virus citomegálico (CMV) después de trasplantes de células primordiales hematopoyéticas y de órganos sólidos.

TRATAMIENTO EMPÍRICO

Una vez que la persona muestra síntomas, debe recibir tratamiento inmediato empíricamente basado en la clínica y la sensibilidad del agente antimicrobiano:

• El primer aspecto que se debe considerar al seleccionar un antimicrobiano es decidir si está indicado.
• El acto automático de asociar la fiebre a infecciones tratables y administrar antimicrobianos sin una valoración adicional es irracional y puede ser peligroso.
• El diagnóstico puede obstaculizarse si se comienza el tratamiento y no se practican los cultivos apropiados.
• Los antimicrobianos pueden ser tóxicos y estimular la resistencia de microorganismos particulares.
• En algunas enfermedades es bajo el costo de esperar unos días, en estos casos los pacientes pueden esperar la llegada de datos microbiológicos que confirmen la infección, sin necesidad de tratamiento empírico.
• En un segundo grupo de pacientes, los riesgos de espera son grandes por el estado inmunológico del enfermo u otros factores de riesgo conocidos de tener un desenlace sombrío si se retrasa el tratamiento.

TRATAMIENTO DEFINITIVO

Una vez aislado un patógeno y que se cuenta con los resultados de su susceptibilidad, el tratamiento debe reducirse a un antibiótico seleccionado con gran precisión:

• La monoterapia se prefiere para disminuir el riesgo de toxicidad del antimicrobiano y la selección de patógenos resistentes al antimicrobiano.
• Son de importancia crucial las dosis y posologías
• El tratamiento por combinación es una excepción y no la regla.
• Una vez aislado el patógeno no hay razón para administrar múltiples antibióticos, salvo cuando las pruebas sugieren en forma contundente lo contrario.
• El uso de dos antimicrobianos cuando se necesita sólo uno aumenta la posibilidad de efectos tóxicos y de daño innecesario a la flora micótica y bacteriana por lo demás protectora.

Sin embargo, hay circunstancias especiales en que los datos de manera inequívoca favorecen las combinaciones. Entre los principios que sustentan dicho empleo de antimicrobianos están:

• Evitar la resistencia a la monoterapia
• Acelerar la destrucción de los microbios
• Reforzar la eficacia terapéutica con el empleo de interacciones sinérgicas o intensificar la destrucción con un fármaco, basada en una mutación generada por la resistencia a otro
• Reducir los efectos tóxicos, aunque parezca paradójico (es decir, cuando la eficacia completa de un antibacteriano estándar se logra sólo con dosis que son tóxicas y un segundo fármaco se administra en forma simultánea para que ejerza efectos aditivos)

TRATAMIENTO SUPRESOR

En algunos pacientes, después de controlar la enfermedad inicial con un antimicrobiano, se continúa el tratamiento con él en dosis menor, esto se debe a que en dichos pacientes no se erradicó del todo la infección y persiste el defecto inmunológico o anatómico que produjo la infección original, por ejemplo:

• Enfermos de sida y los que han recibido un trasplante, el objetivo es más bien la profilaxis secundaria, no obstante, son grandes los riesgos de toxicidad por la duración prolongada del tratamiento, en dicho grupo de enfermos, los fármacos depresores se interrumpen a la larga cuando mejora el sistema inmunitario del paciente.
• Infecciones urinarias recurrentes y persistentes donde las terapias antiinfecciosas de primera elección no fueron eficaces.

BIBLIOGRAFIA

• Litter,  MANUAL DE FARMACOLOGÍA. Editorial El Ateneo 4ª Edición Buenos Aires 2001
• Goodman y Gilman,  BASES FARMACOLÓGICAS DE LA TERAPÉUTICA. Editorial Mc Graw – Hill 9ª Edición España 1996
• Jesús Flores, FARMACOLOGÍA HUMANA. Editorial MASSON tercera edición Barcelona – España